人鼠疫流行前每先有鼠间鼠疫流行，一般先由野鼠传家鼠。家鼠死亡后鼠蚤另觅宿主。鼠蚤吮吸病鼠血液后，病原菌在蚤前胃大量繁殖而发生壅塞，受染蚤再附人体吸血时，除散布含病菌的粪便于皮肤外，含菌血栓常因反流而侵入人体内。蚤粪中的病菌偶也可被擦入创口而使人受染，当人将蚤打扁压碎时，蚤体内病菌也可经创口进入人体。此种“鼠-蚤-人”是人鼠疫（腺型）的主要传播方式。

　　腺鼠疫可并发败血症而导致肺鼠疫，患者痰中的鼠疫杆菌可借飞沫或气溶胶以“人-人”的方式传播，造成人鼠疫的大流行。此外，直接接触患者的痰、脓液，病兽的皮、血、肉，吸入染菌尘土、以口嚼蚤、进食未煮熟野生啮齿动物等，也有感染患病的机会。最近研究发现，鼠疫有由蜱类传播的可能性。